1966 közepén Clapton otthagyta a Bluesbreakerst (Peter Green lépett a helyére), és megalakította a Cream-et, az egyik első ún. supergroupot, vagyis olyan zenekart, melynek tagjai már komoly zenei előélettel rendelkeztek, sikeres szóló- vagy zenekari zenészek voltak. A további tagok Jack Bruce basszusgitáros, énekes (korábban a Manfred Mann és a Graham Bond Organisation tagja) és Ginger Baker dobos (szintén a GBO tagja) voltak. A zenekar szintén az egyik első power trió volt. Ebben az időben Clapton énekesként és gitárosként egyaránt sokat fejlődött, de az énekesi feladatok és a szövegírás (Pete Brown költővel) legnagyobb részét Jack Bruce látta el. Első fontosabb fellépésük a Windsori Jazz és Blues Fesztiválon volt; az idők során legendássá vált mindent elsöprő hangerejük és 15-20 perces, improvizációkkal tarkított dalaik, míg stúdiófelvételeik sokkal kifinomultabbak voltak.

1966 egyébként is fontos év Clapton pályáfutásában: ekkor tűnt fel Jimi Hendrix, aki legalább annyira megérdemelte a legjobb brit gitáros címét, mint addig Clapton. Hendrix korai fellépéseit Clapton mellett a zenei élet más kiválóságai is rendszeresen látogatták (pl. Pete Townshend, a Beatles és a Rolling Stones tagjai). Október 1-jén Hendrix együtt lépett fel a Creammel a londoni műegyetemen; a "Killing Floor" egy hosszabb változatát adta elő. Hendrix felbukkanása nagy hatással volt Clapton további pályájára, bár a szavazásokon mindig Hendrix előtt végzett.

A Cream repertoárja a popos hangzású soultól ("I Feel Free") a hosszú, bluesos instrumentális dalokig terjedt ("Spoonful"). A sokféleség a tagok stílusának különbségeiből is adódott: Clapton gitárjátéka a pszichedelikus rockhoz közelített, a dobos Baker a jazzből merítette a legtöbbet, s ehhez járult Bruce erőteljes, rockénekesi és gyakran szolisztikus basszusjátéka.

Alig hároméves pályafutásuk alatt komoly anyagi és szakmai sikereket értek el; világszerte több, mint 15 millió lemezt adtak el, szinte kizárólag álló nézőknek játszottak. Újradefiniálták a zenészek szerepét a rockzenében. A Cream volt az egyik első zenekar, mely a legnagyobb hangsúlyt a virtuóz játékra és a tehetségre fektette. Legnagyobb sikereik közé tartozik a "Sunshine of Your Love" (a Disraeli Gears című albumról), a "White Room" és a "Crossroads", Robert Johnson "Cross Road Blues" című dalának feldolgozása (mindkettő a Wheels of Fire című albumról).

Bár a Creamet kora egyik legjobb zenekarának, Claptont pedig gitárhősnek tartották, a zenekar mégis rövidéletű volt. Baker és Bruce belső csatározásai, valamint a három zenész között kialakuló feszültség a zenekar feloszlásához vezetett. A végső lökést a befejezéshez a Rolling Stone magazin egy kritikája jelentette második amerikai turnéjuk egyik koncertjéről, mely leginkább Claptont érintette. Miután a The Band megjelentette első,  Music from Big Pink című albumát, a zenekar kivételesen nagy hatást gyakorolt Claptonra, aki úgy gondolta, a rockzene már egy másik irányba halad. Annyira tetszett neki a zenéjük, hogy fel is ajánlotta, hogy csatlakozik hozzájuk, de visszautasították.

Utolsó albumuk, a Goodbye az 1968. október 19-i los angeles-i kocertjükről tartalmazott dalokat, és három stúdiófelvétel is hallható volt rajta. Ezek közül a legismertebb a "Badge" című, George Harrisonnal közösen írt dal; a Beatles és a Yardbirds még 1964-ben egy este lépett fel a londoni Palladiumban, Clapton itt ismerkedett meg Harrisonnal. (A "Badge" refrénje lett később a "Here Comes the Sun" alapja, amit Harrison Clapton hátsó kertjében írt.) Szoros barátságuknak köszönhetően 1968 szeptemberében Harrison meghívta Claptont egy közös felvételre a Beatlesszel - a "While My Guitar Gently Weeps" című dalban Clapton játszott szólógitáron. Egyesek szerint Harrison így akarta elérni, hogy a többiek vegyék komolyan a dalt; mindenesetre egy kívülálló bevonása valamennyire enyhítette a belső ellenségeskedést. 1969 januárjában, a Let It Be című film forgatása közben Harrison egyszerűen otthagyta a többieket; mivel féltek, hogy nem tudják befejezni a munkát, Lennon kilátásba helyezte, hogy Claptont hívják a helyére. Még 1968-ban megjelent Harrison első szólóalbuma, a Wonderwall Music, melyen először dolgozott együtt Claptonnal (akit szeződése miatt nem tüntettek fel a közreműködők között). Harrison 2001-ben bekövetkezett haláláig gyakran léptek fel együtt egymás vendégeiként.

1968-as szakításuk óta Baker, Bruce és Clapton kétszer játszott együtt. 1993-ban, amikor a Cream-et beiktatták a Rock and Roll Hall of Fame-be, előadtak néhány dalt. A valódi újjáalakulásra azonban csak 2005 májusában került sor, amikor a londoni Royal Albert Hallban (itt volt 1968-as búcsúkoncertjük is) négy, 2005 októberében pedig a new york-i Madison Square Gardenben három teltházas koncertet adtak. A londoni koncertek anyagából készült CD és DVD még 2005-ben megjelent.

A Cream volt a rockzene első úgynevezett power trió-ja. Zenéjük egyfajta keveréke volt a blues-nak és a pszichedelikus rock-nak, melyet Clapton virtuóz gitárjátéka, Bruce biztos énekhangja és Baker leleményes dobolása, a drogos hasonlatok és a sajátos időfelfogás jellemzett. Akkoriban ők voltak a leghangosabb zenekar; a tradicionális blues-októl kezdve ("Crossroads", "Born Under a Bad Sign") a különös, izgalmas dalokon ("Strange Brew", "Tales of Brave Ulysses") át a hosszú, improvizációkkal tarkított darabokig ("Toad", "Spoonful") mindent játszottak, de a legnagyobb hatást mégis a blues gyakorolta rájuk. Legnagyobb slágereik: az "I Feel Free", a "Sunshine of Your Love", a "White Room" és a "Badge" voltak. A néhai Felix Pappalardi (később a Mountain tagja) segítségével a Disraeli Gears és a Wheels of Fire nemzetközi slágerek lettek. A legtöbb szöveget Pete Brown írta Jack Bruce-szal.

A Cream teljesen más volt koncerten, mint a stúdióban. Általában improvizáltak, a dalok több, mint 20 percesre nyúltak el. Ezeknek a koncerteknek a nyomán kezdték őket (a Grateful Dead mellett) az első „jam band”-ként számon tartani. Mindez Bruce és Baker jazz iránti rajongásából eredt (előtte jazz-t játszottak). Clapton azt mondta, hogy gyakran alig bírták abbahagyni a zenélést, mert nem volt köztük vezető, aki a másik kettőt irányította volna. Bár a Cream zenéje a jazz-ben gyökerezett, mégis a heavy metal előfutáraiként lettek híresek. Bruce szerint Clapton nélkül inkább jazz-t játszottak volna, így viszont koncertjeiken egyfajta jazz-rock fúziós zenét játszottak. Baker egy 2005-ös interjúban azt mondta, hogy ő és Bruce Claptont igazi jazz-zenésznek tartják, bár Clapton „mesterei” bluesgitárosok voltak (leginkább Robert Johnson).

A Cream 1968 novemberében oszlott fel, zenei és személyes okokból. Bruce és Baker nem fért össze egymással, Clapton egyszer pedig úgy hagyott ott egy koncertet, hogy a másik kettő észre sem vette. Clapton-ra inkább a The Band-hez hasonló, dalközpontú előadók hatottak, ezért kevesebb improvizációt igénylő zenét kezdett játszani a következőkkel: Delaney & Bonnie, Blind Faith és a „saját” Derek and the Dominos, és szólókarrierje is elég változatos volt. (A Blind Faith röviddel a Cream feloszlása után alakult meg: Clapton megkérte Steve Winwood-ot, hogy csatlakozzon a Cream-hez, hátha így könnyebb lesz Baker-t és Bruce-t kordában tartani. De a Cream még azelőtt feloszlott, hogy Winwood válaszolni tudott volna az ajánlatra.) Aznap este, amikor a Cream feloszlott, Jimi Hendrix a Lulu show-ban adott műsort. Saját dalát hamar befejezte, utána a "Sunshine of Your Love" instrumentális változatát kezdte játszani, amit a Cream-nek ajánlott.

Ezek után először 1993-ban játszottak együtt, amikor beiktatták őket a Rock and Roll Hall of Fame-be. 2005 májusában négyestés koncertet adtak a londoni Royal Albert Hall-ban (itt volt 1968-as búcsúkoncertjük is), majd 2005. október 24-26. között a new york-i Madison Square Garden-ben is játszottak.

A Cream-nek nagy hatása volt az 1960-as évek rockzenéjére, mivel az óriási hangerő mellé a három zenész kivételes tehetsége járult hozzá. Ez előrevetítette az 1970-es évek rockzenéjét, amit többek között a Led Zeppelin neve fémjelzett.

Érdekességek

• Mindhárman zenéltek egymással a Cream megalakulása előtt. Jack Bruce és Ginger Baker a Graham Bond Organisation tagja volt, és Clapton is zenélt Bruce-szal a John Mayall's Bluesbreakers-ben, röviddel Clapton távozása előtt. A Cream feloszlása után Baker és Clapton megalapította a rövidéletű Blind Faith nevű supergroup-ot; további tagok: Steve Winwood (a Traffic-ből) és Rick Grech (a Family-ből).
• George Harrison, a Beatles gitárosa a társszerzője a "Badge" című dalnak a Cream utolsó lemezén. Játszott is a dalban, L'Angelo Misterioso álnéven.
• Ginger Baker jelenleg Dél-Afrikában él.
• A 2005-ös, Royal Albert Hall-beli koncert előtt csak 1993-ban, a Rock and Roll Hall of Fame-be való beiktatásukkor zenéltek együtt.
• A 2005-ös, Royal Albert Hall-beli koncert előtt sosem játszották élőben a "Badge" és a "Pressed Rat & Warthog" című dalt.
• Mindhárman énekeltek a Cream-ben.
• A zenekar újjáalakulásáról szóló DVD-n van egy interjú, melyben Baker azt állítja, hogy az újjáalakulás Clapton ötlete volt, és neki eleinte nem volt kedve hozzá.

Diszkográfia

Stúdió albumok

• Fresh Cream - 1966. december 9.
• Disraeli Gears - 1967. november
• Wheels of Fire (duplalemez) - 1968. augusztus
• Goodbye - 1969. március
• Live Cream - 1970. június
• Live Cream Volume II. - 1972. július
• Royal Albert Hall, London, May, 2-3, 5-6, 2005 - 2005. október 4.

A legfontosabb válogatásalbumok

• Strange Brew: The Very Best of Cream - 1995
• Those Were the Days - 1997
• BBC Sessions - 2003
• Cream Gold - 2005